TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA

Molti stadi sono compresi tra il riconoscimento dell’allotrapianto e lo sviluppo di specifici meccanismi effettori che si rendono responsabili del rigetto tramite l’intervento di linfociti T citotossici e alloanticorpi.
Ogni stadio rappresenta un potenziale sito che può essere un bersaglio della strategia antirigetto.
Le basi della moderna terapia immunosoppressiva sono rappresentate dai seguenti farmaci:

- Antinfiammatori: Corticosteroidi
- Inibitori aspecifici della divisione cellulare: Ciclofosfamide, Azatioprina
- Inibitori selettivi della sintesi di purine in linfociti: Mofetile microfenolato, Mizoribine
- Inibitori della sintesi di pirimidine: Brequinar
- Inibitori della trascrizione del gene dell’IL-2: Ciclosporina e Tacrolimus
- Inibitori dell’attività dell’IL-2 sulle cellule effettrici: Sirolimus
- Anticorpi monoclonali con specifici siti d’azione: Ig anti cd3, anti recettore per IL-2, anti TCR.
- Anticorpi policlonali contro timociti umani: Anticorpi anti timociti
- Altri: Anticorpi anti linfociti T citotossici e anti cd40, bloccanti molecole di adesione (ICAM-1, VCAM, VLA-4)
Grandi risultati sono stati raggiunti con la scoperta della ciclosporina e del tacrolimus che hanno contribuito non poco al successo dei trapianti di organi solidi.
E’ sorprendente come, nonostante le notevoli diversità chimiche, i due farmaci abbiano simili modalità d’azione nel prevenire il rigetto dell’allotrapianto anche se il tacrolimus è sicuramente più potente della CsA.
Entrambi agiscono attraverso l’inibizione di determinati fattori che sono responsabili dell’attivazione della trascrizione del gene dell’IL-2 in linfociti T attivati, prevenendo così la produzione di IL-2 che è il principale fattore mitogenico dei linfociti T.
Subito dopo la somministrazione orale, entrambi i farmaci hanno un assorbimento imprevedibilmente variabile e incompleto e pertanto è sempre necessario monitorare la concentrazione di questi agenti per aggiustare la dose per ogni singolo paziente.
Per la CsA esiste una formulazione in microemulsione che possiede un assorbimento più costante e minori differenze di assorbimento tra paziente e paziente.
Entrambi i farmaci sono metabolizzati dal sistema epatico del citocromo P450, infatti, ogni forma di disfunzione epatica rallenta la loro clearance e aumenta la loro vita media
mentre i farmaci che stimolano l’attività del citocromo P450 ne aumentano la clearance e ne riducono la vita media.
I farmaci che competono per il metabolismo del citocromo P450 (ketoconazolo, e fluconazolo) prolungano la vita media di entrambi gli agenti.
La presenza di bile è necessaria per l’assorbimento della formulazione convenzionale di CsA ma, non per il tacrolimus.

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