Complicanze infettive 3/3

La mortalità e morbilità più elevate si riscontrano tra i pazienti che acquisiscono infezioni successivamente l’intervento soprattutto se l’infezione è sostenuta da B. Cepacia. Vi è, infatti, una controversia tra alcuni centri che considerano l’infezione da B. cepacia una controindicazione al trapianto e altri che sono di parere opposto. (26)
Oggi si tende comunque a considerare che, le infezioni sostenute sia da B. cepacia sia da B. gladioli evidenziate in fase preoperatoria non dovrebbe essere
considerata una controindicazione assoluta al trapianto. (26)
Casi di tubercolosi polmonare post-trapianto sono stati documentati raramente. (28)
Schulman e colleghi evidenziarono, su 94 trapianti di polmone e cuore-polmone, un’incidenza di circa il 2%
Tutte le infezioni micobatteriche si svilupparono entro i primi tre mesi dal trapianto bilaterale e in tutti i casi vi furono evidenze di trasmissione dell’infezione dal donatore al ricevente o per lo meno di assenza del M. tubercolosi nei polmoni espiantati dal ricevente.
L’ipotesi che l’infezione tubercolare si stata acquisita in ospedale è inverosimile perché, in tutti gli studi eseguiti, i pazienti furono ricoverati sempre in stanze singole o comunque in ambienti non esposti mentre invece, i donatori corrispondenti a tali pazienti possedevano fattori di rischio per lo sviluppo di tubercolosi quali alcolismo, residenza in New York City e recente immigrazione dal Sud Africa. (27)

Figura 13. Infezione da M. Tuberculosis in un uomo di 57 anni.
A sinistra: Radiografia di controllo due mesi dopo un trapianto bilaterale per bronchiectasie idiopatiche.
A destra: un gruppo di opacità irregolari presenti lateralmente nella zona superiore del polmone sinistro 3 mesi dopo il trapianto.

Alcuni casi di tubercolosi polmonare post trapianto potrebbero essere espressione di una riattivazione di un’infezione endogena.
Altre descrizioni di tubercolosi polmonare sono stati associati ad un incremento di corticosteroidi.
Ridgeway et al. riportarono due casi di tubercolosi polmonari in due pazienti sottoposti a trapianto di polmone singolo che avevano attinto da un unico donatore.
Sono stati descritti anche casi di infezioni da Micobatteri atipici patogeni tra i quali M. chelone e M. fortuitum.
In tutti questi pazienti la tubercolosi dovrebbe essere trattata con trattamenti standard e la presenza nelle vie aeree di micobatteri atipici in assenza di malattia non è una precisa indicazione per iniziare un trattamento antimicobatterico prima del trapianto.
Il ruolo della terapia, nel caso della semplice colonizzazione delle vie aeree, dopo il trapianto è sconosciuto. (28)
In definitiva, le infezioni micobatteriche non sono una complicanza frequente del trapianto polmonare e non sono, inoltre, associate a mortalità e significativa morbilità.
Per tali motivi, non è necessario effettuare indagini colturali per la ricerca dei micobatteri in assenza di chiari sospetti. (28)

Figura 14. Sottile restringimento del bronco lobare medio in conseguenza di una tubercolosi endobronchiale in una donna di 27 anni, 3 mesi dopo un trapianto bilaterale per FC

Infezioni fungine
Le infezioni micotiche si verificano sia precocemente sia abbastanza tardivamente nel periodo post-operatorio e sono tra le più comuni cause di mortalità nel paziente immunocompromesso.
Le manifestazioni cliniche sono generalmente più insidiose e meno drammatiche rispetto alle infezioni batteriche e generalmente è possibile evidenziare due quadri:
- Infezioni opportunistiche sostenute da Aspergillus, Candida, Cryptococcus e Mucoraceae che sono più frequentemente osservate in pazienti neutropenici.
- Riattivazione di infezioni latenti sostenute da H. capsulatum, C. immitis, B. dermatiditis P. brasiliensis frequentemente osservate in pazienti con compromissione dell’immunità cellulare. (25)
Candida Albicans è il fungo più comune che è stato isolato durante il periodo post-operatorio precoce.
Tra le sottospecie di Candida, quelle più comunemente riscontrate in pazienti immunocompromessi sono C. albicans, C. tropicalis e C. krusei. (25)
La tracheobronchite ulcerativa è una forma eccezionale di aspergillosi non invasiva ed è usualmente osservata nel primo mese post-operatorio nel corso di broncoscopie ordinarie.
I pazienti sono generalmente asintomatici, tranne quelli affetti da FC che possono sviluppare crisi di broncospasmo secondarie ad aspergillosi broncopolmonare allergica e non mostrano modificazioni radiografiche significative. (31)
All’indagine broncoscopica si possono osservare le caratteristiche tipiche della tracheobronchite con la presenza di ulcere multiple esattamente nel sito dell’anastomosi.
La mortalità da infezioni da aspergillus è circa 2 – 4% ma si innalza notevolmente in caso di disseminazione in pazienti con neutropenia. (25)

Figura 15. Aspergillus fumigatus. Opacità multifocale confluenti nel polmone nativo di un paziente sottoposto a trapianto polmonare per linfangiomatosi.

Molti centri somministrano antibiotici a largo spettro a scopo profilattico per i primi giorni dopo l’intervento, soprattutto nei pazienti neutropenici. (26)
Il tipo e la durata del trattamento sono adattati allo stato clinico post-operatorio e ai risultati delle colture di fluidi aspirati dai bronchi o dalla trachea del ricevente e del donatore.
A causa dell’elevata morbilità e mortalità associata con le infezioni da B. Cepacia, particolarmente durante il primo periodo post-operatorio, molti centri hanno scelto di non effettuare il trapianto polmonare in caso di colonizzazione da B. Cepacia. (26)
Il gruppo di pazienti con FC colonizzati da B. Cepacia hanno un’elevata morbilità e mortalità nel periodo post-operatorio precoce e certamente traggono beneficio da un protocollo terapeutico aggressivo e quanto più precoce possibile.
Dalle iniziali esperienze del gruppo di Toronto, Snell et al. descrissero la storia di 22 pazienti che furono sottoposti a trapianto per FC con un Follow-up variabile da 4 a 47 mesi.
Dei 22 pazienti, 15 furono colonizzati da B.cepacia, dei quali 10 in fase preoperatoria (e continuarono ad esserlo nella fase post-operatoria) e 5 in fase post-operatoria.
7 di quei 15 pazienti morirono a causa dell’infezione e 4 tra questi appartenevano al gruppo che avevano contratto l’infezione in fase post-operatoria. (26)
Nel 1996 fu eseguito un altro studio alla “Duke University Medical Center”. (26)
Nei 21 pazienti con FC sottoposti a trapianto polmonare bilaterale, i batteri isolati nelle colture pre-operatorie furono Stenotrophomonas maltophilia (4 casi), B.cepacia (2 casi), B. gladioli (2casi), S. aureus meticillina resistente (5 casi), S. aureus meticillina sensibile (3 casi), P. aeruginosa (18 casi), H. influenzae (2 casi) e Alcaligenes xylosoxidans (2 casi). (26)
Figura 10. Burkholderia Cepacia. Area di consolidamento nel polmone destro in una paziente con FC 2 mesi dopo un trapianto bilaterale.
Tutti i pazienti infettati da questi microrganismi ebbero episodi ricorrenti di infezioni del tratto respiratorio prima del trapianto e furono trattati con una terapia antibiotica aggressiva.
Uno dei pazienti morì nell’arco di 24h dall’intervento a causa di una sepsi da S. maltophilia e altri tre pazienti morirono alcuni mesi dopo a causa di polmoniti da P. aeruginosa nell’ambito di altre patologie infettive.
Figura 11. Consolidamento bilaterale da
B.cepacia in una paziente dopo 14 giorni da
un trapianto bilaterale per FC.
Dei 17 pazienti che sopravvissero, 9 non ebbero complicanze infettive nel periodo post-operatorio mentre i rimanenti 8 ebbero uno o più episodi di infezioni batteriche invasive.
Questi ultimi furono trattati aggressivamente con agenti antimicrobici nei confronti dei quali i microrganismi erano risultati sensibili ma, non appena il trattamento con antibiotici veniva sospeso si sviluppavano spesso infezioni della ferita sternale, comunque facilmente trattabili. (26)
Da tutto ciò si può desumere che l’esecuzione del trapianto polmonare in pazienti affetti da FC è spesso gravato da complicanze infettive non sempre facilmente controllabili.
Gli studi iniziali condotti nel Nord America non erano molto incoraggianti, in quanto dichiaravano una sopravvivenza media ad un anno di solo 42%.(26)
In base a questi studi la sepsi era la principale causa di morte.
Studi successivi condotti alla University of Toronto mostrarono risultati un po’ più incoraggianti, evidenziando, in 17 pazienti con FC sottoposti a trapianto polmonare bilaterale, una sopravvivenza ad un anno pari a 58%. (26)
In questo studio la causa principale di mortalità e morbilità fu la polmonite da B. cepacia.
Più recentemente la sopravvivenza media si è innalzata, infatti, nel 1992 Shennib et al. ed Egan et al. hanno riportato una percentuale rispettivamente del 64% e del 85%
ad un anno con un netto miglioramento anche della QOL dei sopravvissuti. (26)
I microrganismi che tutt’oggi sono ancora particolarmente temuti sono i Gram-neg. P. aeruginosa, B.cepacia e gladioli e S. maltophilia soprattutto se questi microrganismi sono presenti prima del trapianto in pazienti con FC, considerando soprattutto che le anomalie tipiche della FC persistono nelle vie aeree prossimali native e nei seni paranasali che rimangono colonizzati da microrganismi multi-farmaco-resistenti.
In ogni caso, oggi non si ritiene più che le infezioni possano rappresentare un forte ostacolo all’esecuzione del trapianto polmonare in pazienti con FC, in quanto si è notato che, le infezioni post-operatorie non sono significativamente maggiori rispetto ai pazienti non affetti da FC.
Figura 12. polmonite da Pseudomonas successiva
a trapianto bilaterale per FC. Aree di
consolidamento nelle zone superiori dei lobi
inferiori
La mortalità e morbilità più elevate si riscontrano tra i pazienti che acquisiscono infezioni successivamente l’intervento soprattutto se l’infezione è sostenuta da B. Cepacia. Vi è, infatti, una controversia tra alcuni centri che considerano l’infezione da B. cepacia una controindicazione al trapianto e altri che sono di parere opposto. (26)
Oggi si tende comunque a considerare che, le infezioni sostenute sia da B. cepacia sia da B. gladioli evidenziate in fase preoperatoria non dovrebbe essere
considerata una controindicazione assoluta al trapianto. (26)
Casi di tubercolosi polmonare post-trapianto sono stati documentati raramente. (28)
Schulman e colleghi evidenziarono, su 94 trapianti di polmone e cuore-polmone, un’incidenza di circa il 2%
Tutte le infezioni micobatteriche si svilupparono entro i primi tre mesi dal trapianto bilaterale e in tutti i casi vi furono evidenze di trasmissione dell’infezione dal donatore al ricevente o per lo meno di assenza del M. tubercolosi nei polmoni espiantati dal ricevente.
L’ipotesi che l’infezione tubercolare si stata acquisita in ospedale è inverosimile perché, in tutti gli studi eseguiti, i pazienti furono ricoverati sempre in stanze singole o comunque in ambienti non esposti mentre invece, i donatori corrispondenti a tali pazienti possedevano fattori di rischio per lo sviluppo di tubercolosi quali alcolismo, residenza in New York City e recente immigrazione dal Sud Africa. (27)
Figura 13. Infezione da M. Tuberculosis in un uomo di 57 anni.
A sinistra: Radiografia di controllo due mesi dopo un trapianto bilaterale
Per bronchiectasie idiopatiche. A destra: un gruppo di opacità irregolari
presenti lateralmente nella zona superiore del polmone sinistro 3 mesi
dopo il trapianto.
Alcuni casi di tubercolosi polmonare post trapianto potrebbero essere espressione di una riattivazione di un’infezione endogena.
Altre descrizioni di tubercolosi polmonare sono stati associati ad un incremento di corticosteroidi.
Ridgeway et al. riportarono due casi di tubercolosi polmonari in due pazienti sottoposti a trapianto di polmone singolo che avevano attinto da un unico donatore.
Sono stati descritti anche casi di infezioni da Micobatteri atipici patogeni tra i quali M. chelone e M. fortuitum.
In tutti questi pazienti la tubercolosi dovrebbe essere trattata con trattamenti standard e la presenza nelle vie aeree di micobatteri atipici in assenza di malattia non è una precisa indicazione per iniziare un trattamento antimicobatterico prima del trapianto.
Il ruolo della terapia, nel caso della semplice colonizzazione delle vie aeree, dopo il trapianto è sconosciuto. (28)
In definitiva, le infezioni micobatteriche non sono una complicanza frequente del trapianto polmonare e non sono, inoltre, associate a mortalità e significativa morbilità.
Per tali motivi, non è necessario effettuare indagini colturali per la ricerca dei micobatteri in assenza di chiari sospetti. (28)
Figura 14. Sottile restringimento del bronco
lobare medio in conseguenza di una
tubercolosi endobronchiale in una donna
di 27 anni, 3 mesi dopo un trapianto bilaterale per FC
Infezioni fungine
Le infezioni micotiche si verificano sia precocemente sia abbastanza tardivamente nel periodo post-operatorio e sono tra le più comuni cause di mortalità nel paziente immunocompromesso.
Le manifestazioni cliniche sono generalmente più insidiose e meno drammatiche rispetto alle infezioni batteriche e generalmente è possibile evidenziare due quadri:
- Infezioni opportunistiche sostenute da Aspergillus, Candida, Cryptococcus e Mucoraceae che sono più frequentemente osservate in pazienti neutropenici.
- Riattivazione di infezioni latenti sostenute da H. capsulatum, C. immitis, B. dermatiditis P. brasiliensis frequentemente osservate in pazienti con compromissione dell’immunità cellulare. (25)
Candida Albicans è il fungo più comune che è stato isolato durante il periodo post-operatorio precoce.
Tra le sottospecie di Candida, quelle più comunemente riscontrate in pazienti immunocompromessi sono C. albicans, C. tropicalis e C. krusei. (25)
La tracheobronchite ulcerativa è una forma eccezionale di aspergillosi non invasiva ed è usualmente osservata nel primo mese post-operatorio nel corso di broncoscopie ordinarie.
I pazienti sono generalmente asintomatici, tranne quelli affetti da FC che possono sviluppare crisi di broncospasmo secondarie ad aspergillosi broncopolmonare allergica e non mostrano modificazioni radiografiche significative. (31)
All’indagine broncoscopica si possono osservare le caratteristiche tipiche della tracheobronchite con la presenza di ulcere multiple esattamente nel sito dell’anastomosi.
La mortalità da infezioni da aspergillus è circa 2 – 4% ma si innalza notevolmente in caso di disseminazione in pazienti con neutropenia. (25)

Figura 15. Aspergillus fumigatus. Opacità multifocale confluenti nel polmone nativo di un paziente sottoposto a trapianto polmonare per linfangiomatosi.

In pazienti con FC che presentano una colonizzazione aspergillare prima del trapianto è possibile ricercare dei markers sierologici soprattutto per evidenziare un’aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) (31)
In questi casi si possono evidenziare un elevato titolo di IgE totali e di IgE o IgG anti A. fumigatus e una reazione cutanea immediata da A. fumigatus.
Il test ELISA ha il vantaggio di risultare positivo più precocemente rispetto ai tests di agglutinazione, inoltre i risultati possono essere ottenuti entro 4 ore dalla raccolta dei campioni e in alcuni pazienti si ottengono informazioni significative anche più di 25 giorni prima della comparsa delle manifestazioni cliniche o dei segni radiografici di aspergillosi invasiva. (31)
Molti pazienti presentano diverse infezioni concomitanti ed in questi casi risulta difficile capire quali infezioni sono acquisite e quali sono quelle presenti prima del trapianto.

Infezioni virali
La Prevalenza di infezioni respiratorie virali varia considerevolmente tra i numerosi studi riguardanti le complicanze infettive dei trapianti di polmone e di cuore polmone.
Maurer ha potuto evidenziare l’assenza di seri coinvolgimenti respiratori in un gruppo di 40 pazienti trapiantati a Toronto. (32)
A Stanford, in uno studio su 200 pazienti fu possibile osservare lo sviluppo di infezioni da RSV, da virus influenzale o da adenovirus solo nel 3% dei pazienti. (32)
Similarmente, a Pittsburgh in uno studio su 308 trapianti pediatrici e non, furono evidenziati solo 4 casi di infezioni da adenovirus. (32)
In contrasto con questi dati, nella University of Minnesota, su 84 pazienti pediatrici e non, si evidenziò lo sviluppo di infezioni da RSV o da virus parainfluenzale in 18 pazienti (21%). (32)
Altri dati più recenti, infine, mostrano una notevole variabilità dei dati di prevalenza.(32)
Il CMV continua ad essere il più importante e frequente agente virale capace di causare infezioni nella popolazione dei trapiantati polmonari. (25)
Ma in definitiva l’intera famiglia Herpesviridae (CMV, HSV, VZV e HHV6) rappresenta il gruppo maggiormente implicato e altri virus (Adenovirus, RSV, Picornavirus e virus parainfluenzale) vengono sempre più riconosciuti come patogeni del tratto respiratorio.(25)
Il CMV e il RSV hanno un alto tasso di complicanze polmonari mentre l’HSV e il VZV raramente invadono il tessuto polmonare.
Le infezioni virali precoci possono riflettere una trasmissione nosocomiale (soprattutto il RSV è particolarmente contagioso) o una riattivazione di infezioni latenti, (25) (32) mentre le infezioni tardive sono generalmente acquisite in comunità. (32)

Figura 16. RSV. Consolidamento bilaterale asimmetrico dopo trapianto bilaterale per FC

Figura 17. RSV. Immagine a vetro smerigliato a livello di entrambi i lobi superiori

Durante le prime esperienze di trapianto polmonare erano comuni e molto frequenti polmoniti virali da CMV che spesso conducevano ad insufficienza respiratoria e morte.
Diversi autori riportano risultati di molteplici studi ma, spesso le definizioni della malattia da CMV variano notevolmente tra i differenti studi e così una comparazione diretta potrebbe non essere valida. (33)
Ancor oggi il CMV può determinare lo sviluppo di una malattia abbastanza severa coinvolgente anche altri organi oltre i polmoni, a dispetto della profilassi antivirale con Ganciclovir. (33)
Infatti, quest’ultima pur manifestando in gran parte dei casi la sua efficacia soprattutto in associazione con immunoglobuline, alle volte non fa altro che posticipare la comparsa della malattia (33)
La diagnosi di infezione da CMV, al momento può essere effettuata quando si isolano cellule infettate nel BAL o quando è possibile evidenziare le caratteristiche inclusioni in campioni bioptici. (24)
Sebbene particolarmente suggestivo, in uno scenario clinico appropriato, l’isolamento del virus direttamente nelle urine, nel BAL o anche nel sangue, non implica necessariamente la presenza della malattia ma, frequentemente ciò è espressione di un’infezione asintomatica. (24)
Quando sintomatici, tali pazienti possono lamentare malessere generale, febbre e tosse non produttiva, sintomi che possono bene essere raggruppati sotto il termine di “sindrome simil-influenzale”. (24)
Particolarmente utili sono le indagini strumentali e di laboratorio. La radiografia del torace può mostrare caratteristici infiltrati e le indagini sierologiche possono evidenziare un incremento del titolo di IgG o la comparsa di IgM, anche se queste sono solo indicative e non diagnostiche di malattia. In ogni caso la diagnosi di polmonite da CMV può essere considerata definitiva solo quando esistono evidenze istologiche su biopsie transbronchiali o su campioni autoptici. (24)

Figura 18. Esame al microscopio ottico di una Biopsia transbronchiale che mostra un chiara polmonite da CMV. (Ematossilina- Eosina, x250)

Figura 19. Tipiche inclusioni da CMV in BAL (X 400)

Infezione da HCV
La storia naturale dell’infezione da HCV in pazienti trapiantati oggi risulta certamente più chiara e le interazioni tra ospite immunosoppresso e HCV possono ora essere meglio comprese grazie alla disponibilità di specifici markers di infezione.
Il corso della malattia da HCV può essere influenzata da vari fattori quali la presenza di un nuovo organo antigenicamente diverso, gli effetti della terapia immunosoppressiva e l’uso di una terapia antivirale profilattica.
L’infezione da HCV può essere acquisita nel periodo perioperatorio da un organo infetto o da prodotti del sangue.
I derivati del sangue devono essere considerati una fonte potenziale di infezione.
La richiesta di sangue durante l’intervento e nel periodo post-operatorio immediato varia in base al tipo di organo trapiantato.

Infezioni protozoarie ed infestazioni parassitarie
Pneumocystis carinii è un protozoo, considerato da molti un fungo, ubiquitario che può causare importanti patologie polmonari in soggetti immunosoppressi.
L’infezione primaria, infatti, si verifica spesso in età giovanile e la malattia in età adulta è il risultato della riattivazione dell’infezione latente anche se possono verificarsi trasmissioni per via respiratoria.
A differenza di quanto accade in pazienti con AIDS, i pazienti trapiantati spesso presentano un quadro clinico fulminante dominato da febbre, tosse, dispnea e ipossiemia. (25)
La radiografia del torace può mostrare quadri variabili dall’assenza di alterazioni fino alla presenza di infiltrati bilaterali diffusi.
La presenza di cisti nelle secrezioni respiratorie o in altri tessuti può essere svelata grazie ad opportuni metodi di colorazione (Wright – Giemsa, Gomori – Methenamine).
L’infezione ha inizio quando il parassita penetra nell’organismo attraverso la cute e quindi migra attraversi i vasi polmonari e gli alveoli.
In pazienti sottoposti a terapia steroidea prolungata, nei trapiantati e nei leucemici è stata descritta una sindrome caratterizzata prevalentemente da disturbi gastrointestinali, insufficienza respiratoria con infiltrati polmonari diffusi.